Korngrößenbestimmung von Einsatzstoffen in der Pharmaindustrie

Einleitung
Im Rahmen der Qualitätssicherung kommt der Bestimmung der Korngrößenanalyse von Einsatzstoffen im Pharmabereich eine hohe Bedeutung zu. Dabei sind Messgeräte erwünscht, die nicht nur schnell aussagekräftige und reproduzierbare Ergebnisse liefern, sondern auch bedienerfreundliche Software bieten. Traditionelle Messverfahren wie Siebung und Sedimentation sind meist zu langsam, um auf Produktionsschwankungen schnell reagieren zu können. Deshalb stoßen optische Verfahren in den letzten Jahren immer weiter in diesen Analysenbereich vor. Die Anforderungen an das Bedienerpersonal sind bei vielen Systemen jedoch hoch. Beispielsweise ist die Kenntnis des geeigneten Lösungsmittels bei der Nassdispergierung von fundamentaler Bedeutung. Ein Quellen der zu untersuchenden Proben muss vermieden werden. Trotzdem muss die vollständige Dispergierung der Probe gewährleistet sein. Zudem erfordern unterschiedliche Lösungsmittel neue Kalibrierprozeduren.
Das Messgerät CRYSTALSIZER® der Firma Retsch Technology GmbH wurde vor dem Hintergrund entwickelt, Anwendern ein Gerät für die Korngrößenanalyse zur Verfügung zu stellen, welches die Bestimmung von Korngrößenspektren frei rieselfähiger Granulate oder dispergierbarer Pulver wesentlich erleichtert. Im Messbereich zwischen 0,7µm und 2,5mm können zuverlässig, schnell und komfortabel Korngrößenspektren ermittelt werden.


Messprinzip

Der CRYSTALSIZER® arbeitet mit inkohärentem �weißen� Halogenlicht. Es kommen eine flächenhafte, in ihrer Geometrie variable Lichtquelle und ein punktförmiger Detektor zum Einsatz. Kernelement der Messanordnung ist ein Liquid Crystal Display (LCD), das durch die elektrische Schaltung einzelner Ringzonen die Erzeugung eines variablen Flächenstrahlers ermöglicht. Während der Messung wird das LCD zyklisch �durchfahren�, wobei die einzelnen Kreisringe sukzessive lichtdurchlässig geschaltet werden. Trifft ein Lichtring des LCD auf Partikel, wird er in Abhängigkeit von deren Größe unterschiedlich stark gebeugt. Da der Beugungswinkel in reziprokem Verhältnis zur Partikelgröße steht, verursachen kleine Partikel einen großen Beugungswinkel und große Partikel einen kleinen Beugungswinkel. Für jeden Lichtring gibt es also eine bestimmte Partikelgröße, die das Licht auf den fest positionierten Detektor leitet. Während des Messvorgangs empfängt der Detektor in Abhängigkeit von Anzahl und Größe der in der Probe enthaltenen Partikel somit charakteristische Lichtintensitäten. Eine Vielzahl von Messzyklen stellt dabei sicher, dass die gemessenen Intensitäten repräsentativ für die gesamte Probenmenge sind und garantieren eine hohe Messgenauigkeit. Auf der Basis der Fraunhoferschen Beugungstheorie berechnet die Software anhand der ermittelten Intensitätsverteilung die Partikelgrößenverteilung der Probe.
Während der Messung sorgt ein piezoelektrischer x-y Tisch ständig für einen optimalen Justierzustand des Gerätes.
Die Materialzuführung wird über eine geregelte Dosierrinne realisiert. Rieselfähige Prüfgüter passieren den optischen Strahlengang innerhalb eines Fallschachtes. Für die Analyse agglomerierender Materialien steht eine leistungsfähige Druckluft-Trockendispergiereinheit zur Verfügung, die ebenfalls automatisiert ist und eine vollständige Dispergierung des Probenguts gewährleistet.


Abbildung 1: Crystalsizer-Messgerät
(Abbildungen hier nicht eingebunden; siehe pdf-Datei)


Anwendungsbereich und Messungen

In der Pharmaindustrie ist die Korngrößenverteilung ein wichtiges Kriterium zur Beurteilung von Arzneimittel- und Hilfsstoff-Pulvergemischen. Unterschiedliche Korngrößen der verwendeten Substanzen sind aus verschiedenen Gründen unerwünscht. Zum einen kann ein erhöhter Grobanteil des Wirkstoffs zu Überdosierung führen, wenn hochwirksame Substanzen eingesetzt werden. Des weiteren kann bei Stoffgemengen die sogenannte Perkolation auftreten, bei der kleinere Teilchen durch die Zwischenräume der größeren fallen und eine unterschiedliche Konzentration von Mischkomponenten hervorgerufen wird. Die Mischgüte wird dadurch deutlich herabgesetzt.

Einige der am häufigsten eingesetzten Hilfsstoffe sind Milchzucker, Saccharose, Traubenzucker, Cellulosepulver, Mannit, sowie verschiedene Stärken. Als Beispiel wurden Korngrößenbestimmungen an Cellulose und Maisstärke durchgeführt. Die Vermessung der ausgewählten Cellulose erfolgte mit dem Crystalsizer im Freifallschacht ohne Dispergierung. Die Reproduzierbarkeit der Messergebnisse wurde in einer zweiten Messung unter identischen Messbedingungen überprüft. Die Ergebnisse sind in Abbildung 2 dargestellt.


Abbildung 2: Q3-Kurven und Fraktionen p3 über Partikelgröße x
(Abbildungen hier nicht eingebunden; siehe pdf-Datei)

Das Korngrößenspektrum der verwendeten Cellulose erstreckt sich über den Bereich von 20 µm bis 800 µm. Die Reproduzierbarkeit der Messergebnisse ist ausgezeichnet. Die Messzeit betrug jeweils 1,5 Minuten bei einer eingesetzten Probenmenge von 50g.


Kompatibilität zu anderen Messverfahren

In den überwiegenden Anwendungsfällen dient momentan die Siebanalyse zur Charakterisierung von Partikelgrößenverteilungen. Der Auswertung der Messergebnisse aller Beugungsmessgeräte liegt stets ein bestimmtes Partikelmodell zugrunde, welches zu Unterschieden zu den Ergebnissen der Siebung führt. Um dem Anwender die Möglichkeit zu geben, den Vorteil kurzer Messzeiten auszunutzen und trotzdem kompatible Messergebnisse zur Siebung zu erhalten, ist eine Anpassung der Resultate an die Siebung möglich.
Parallel zu den Messungen mit dem Crystalsizer wurde eine Siebanalyse am Probenmaterial durchgeführt. Mit Hilfe des Siebresultats wurde eine Anpassung durchgeführt. Das Ergebnis ist in Abbildung 3 dargestellt.


Abbildung 3: Vergleich von Siebung (schwarz) und Crystalizer-Ergebnis (rot) nach Anpassung
(Abbildungen hier nicht eingebunden; siehe pdf-Datei)

Die Verteilungskurve Q3 der Siebung (schwarz) wird zuverlässig dargestellt. Der Vorteil der Messung mit dem Crystalsizer liegt nicht nur in der sehr kurzen Messzeit. Der Informationsgehalt der optischen Messung gegenüber der Siebung ist wesentlich höher. Während die Siebung nur Informationen über die Korngröße des vermessenen Guts an den Siebschnitten gibt, erhält der Betreiber durch die Messung mit dem Crystalsizer in praktisch allen Bereichen der Q3-Kurve detaillierte Informationen über die Partikelgröße.

Zur Dispergierung sehr feinkörniger oder agglomerierender Substanzen kann eine leistungsstarke Druckluft-Dispergiereinheit eingesetzt werden. Diese Möglichkeit wurde bei der Korngrößenbestimmung von Maisstärke verwendet.

Abbildung 4: Verteilungskurve Q3 und Fraktionen p3 über Äquivalentdurchmesser x
(Abbildungen hier nicht eingebunden; siehe pdf-Datei)

In Abbildung 4 wurden die Fraktionen p3 und die Summenverteilungskurve Q3 über dem Äquivalentdurchmesser x der Teilchen aufgetragen. Das Korngrößenspektrum erstreckt sich in diesem Fall über den Bereich von 4 µm bis 150 µm. Der Dispergierdruck betrug 1 bar, die verwendete Probenmenge betrug 35 g. Die Messzeit für die Analyse betrug in diesem Fall gerade eine Minute. Die Möglichkeit bei der Dispergierung auf Lösungsmittel verzichten zu können, erspart dem Anwender nicht nur die Wahl des geeigneten Lösungsmittels und dessen Entsorgung, sondern auch die Reinigung der Apparatur. Zudem kann die Nassdispergierung bei einigen Materialien wie Zerfallsbeschleuniger und Sprengmittel zum unerwünschten Quellen der Partikel führen, wodurch eine Größenanalyse verfälscht wird.
Mit dem Crystalsizer können auch größere Probenmengen aufgegeben und sicher vermessen werden. Gerade bei breiten Korngößenverteilungen ist eine ausreichende Probenmenge für repräsentative Messergebnisse unerlässlich. Bei engen Verteilungen stabilisieren sich die Messergebnisse sehr schnell, so dass die Messzeiten und die eingesetzte Probenmenge reduziert werden können. Der Crystalsizer kann dementsprechend für die unterschiedlichsten Fragestellungen optimal eingestellt und seine Leistungsfähigkeit voll ausgeschöpft werden.


Software:

Der Crystalsizer ist mit einer leistungsfähigen und dennoch bedienerfreundlichen Auswertesoftware ausgestattet, die unter WINDOWS ´98 oder WINDOWS NT lauffähig ist. Eine passwortgeschützte Hierarchie der Software garantiert eine optimale Betriebssicherheit, da eine Änderung der Messparameter autorisierten Personen vorbehalten bleibt. Während der Analyse werden die Messwerte in kurzen Abständen aktualisiert. Das Resultat der Messung mit den gängigen charakteristischen Kenngrößen wird sowohl in Tabellen- als auch in Grafikform dargestellt und kann direkt in gängige Tabellen- und Textverarbeitungsprogramme übernommen werden. Eine bereits im Auswerteprogramm enthaltene Mittelwertberechnung und die Option zur Trendanalyse eröffnet die Möglichkeit zur produktionsbegleitenden Qualitätsüberwachung auch über größere Zeiträume hinweg. Über die Funktion einer reinen Steuer- und Auswertesoftware hinaus wurde zusätzlich eine Überwachungsfunktion zur Kontrolle der optischen Komponenten implementiert, die jederzeit und zuverlässig eine Aussage über den Reinheitszustand des Geräts gibt sowie die Nachführung der optischen Bauelemente selbsttätig durchführt. Eine automatische Schwellwerterkennung warnt vor unzulässig hohen Abweichungen vom optimalen Reinheitszustand der Optik und schützt so vor Fehlmessungen. Das Kalibrieren mittels Kalibriernormal kann direkt durch den Betreiber erfolgen. Ein ausdruckbares Kalibrierprotokoll dokumentiert nachvollziehbar den Zustand des Geräts.

Fazit

Der Crystalsizer ist ein robustes Analysengerät zur Bestimmung von Korngrößen für frei rieselfähige und trocken dispergierbarer Schüttgüter, wobei die Messgrenzen bei 0,7µm und 2,5mm liegen. Seine einfache Handhabung und die kurzen Messzeiten empfehlen den Crystalsizer als ideales Analysengerät für trockene Pulver und Granulate in der Rohstoff- und Produktionskontrolle sowie im Forschungs- und Laborbereich.